理想的凍干針劑外觀應(yīng)是飽滿、潔白、細(xì)膩、疏松多孔的固體。在具體的大規(guī)模生產(chǎn)中，由于工藝技術(shù)參數(shù)復(fù)雜，設(shè)備的操作在一定范圍內(nèi)有靈活性，因而得到的針劑外觀常常不盡如人意，往往會(huì)出現(xiàn)起泡、分層、表面不平整和變色等情況，從而造成極大的經(jīng)濟(jì)損失。

輔料的選擇

藥液中，除了藥物本身以外，往往加入一定量的賦形劑、穩(wěn)定劑等輔料，如甘露醇、白蛋白、右旋糖配、磷酸鹽等，以改善產(chǎn)品的外觀和穩(wěn)定性。這些輔料種類的選擇影響了藥液的熱工特性，決定了藥液的凍結(jié)過冷度和崩解溫度Tc.

對(duì)過冷度的影響

 在冷凍階段，藥液在冰晶析出以前要承受一定程度的過冷狀態(tài)(約低于冰點(diǎn)5~10攝氏度。當(dāng)冰核出現(xiàn)時(shí)，持續(xù)的過冷狀態(tài)將導(dǎo)致藥液中的冰晶極其迅速地生長(zhǎng)，在瞬間擴(kuò)展到整個(gè)物質(zhì)團(tuán)塊，成核進(jìn)一步擴(kuò)散，從而形成一個(gè)理想的凍結(jié)結(jié)構(gòu):活性物質(zhì)有規(guī)律地散布于整個(gè)產(chǎn)品中，并出現(xiàn)高度精細(xì)的微小多孔結(jié)構(gòu)，整個(gè)結(jié)構(gòu)有規(guī)則并且均一。如果輔料選取不當(dāng)，得不到持續(xù)的過冷狀態(tài).將導(dǎo)致由于凍結(jié)速度太慢而在凍品的表面形成一玻璃化的非晶形結(jié)構(gòu)，整個(gè)凍品的結(jié)構(gòu)不再均一。而在升華的過程中，由于表面玻璃化的非晶性結(jié)構(gòu)的存在，將使水蒸汽向上流動(dòng)逸出的阻力增加，升華受阻。其產(chǎn)品往往會(huì)在表面或多或少地有一層薄膜或外殼。

對(duì)崩解溫度的影響

在升華階段，溫度升高到一定數(shù)值，藥液中的結(jié)晶將會(huì)降低剛度，變得有粘性并引起崩解，封閉了冰晶向上升華的微孔，妨礙并阻止了升華的進(jìn)行。由于升華速率減慢，補(bǔ)償由于升華而引起冷卻的熱量過剩，產(chǎn)品開始解凍，出現(xiàn)泥狀物。其產(chǎn)品疏松多孔的結(jié)構(gòu)不再存在而成泥狀，且復(fù)水困難。這一崩解現(xiàn)象開始的溫度即稱為崩解溫度Tc,Tc取決于藥液中各種物料的性質(zhì)，與濃度無(wú)關(guān)。因此，在選擇輔料時(shí)，應(yīng)使藥液混合物有較高的崩解溫度，避免在較低的溫度下發(fā)生崩解而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。顯然，應(yīng)盡可能選擇崩解溫度高的輔料，例如選擇崩解溫度為一2~一4℃的甘露醇，要比崩解溫度為一40℃的山梨醇有利于凍干。可見，輔料的選擇對(duì)針劑的外觀具有極其重要的作用。

凍結(jié)速度

一般來說，凍結(jié)速度的快慢對(duì)凍品和產(chǎn)品有一定的影響，相對(duì)比較而言，凍結(jié)速度快，則晶核多，晶型小，凍品結(jié)構(gòu)均一，升華速度快，產(chǎn)品的外觀細(xì)膩，易于保持原有的結(jié)構(gòu)，且復(fù)水性好;凍結(jié)速度慢，則晶核少，晶型大，凍品結(jié)構(gòu)的均一性差，升華速度快，凍干后產(chǎn)品的外觀較粗糙，表面常有一層薄膜或硬殼，同時(shí)，由于機(jī)械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)，藥物原有結(jié)構(gòu)易受破壞，而且復(fù)水性差。凍結(jié)速度對(duì)凍干過程的影響比較復(fù)雜，需由試驗(yàn)來優(yōu)化一個(gè)合適的凍結(jié)速度，并以此來選擇冷凍的方法和冷凍的工藝參數(shù)。

升華干澡階段的品質(zhì)

一個(gè)理想的升華于燥階段的品溫的確定應(yīng)能保證傳遞到制品的熱能與升華所耗熱能相平衡。如果傳遞到制品上的熱量太多，則過多的吸熱將導(dǎo)致制品溫度明顯升高，引起制品融化，在真空條件下沸騰，或發(fā)生崩解，使產(chǎn)品在外觀上起泡或成泥狀。同時(shí)，過量的熱被制品吸收，還可使制品與容器內(nèi)壁分離，造成介于制品容器間的水蒸汽積累，使向制品的熱傳遞嚴(yán)重受阻，從而形成冷凍核。冷凍核溶化后將在制品中產(chǎn)生一個(gè)潮濕的區(qū)域，影響產(chǎn)品的水份含量。如果傳遞的熱量太少，則使冰塊的表面溫度下降而降低升華速度。

二次干燥階段的品溫

二次干燥階段是指當(dāng)冰晶體全部升華后，制品的溫度逐漸增加，將制品塊狀物表面殘余的吸附水除去的過程。如果該階段品溫過高，持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)，雖可降低產(chǎn)品的水份含量，但往往會(huì)造成產(chǎn)品的嚴(yán)重分解或變色。

真空度

真空度高，可以促進(jìn)升華的進(jìn)行。但對(duì)一些冰塊較厚的產(chǎn)品，則需向凍干箱內(nèi)充注氣體，破壞真空，形成對(duì)流導(dǎo)熱來向制品供熱。否則，由于供熱不足，升華減緩，通過擱板接觸傳導(dǎo)的熱量相對(duì)過剩，從而產(chǎn)生崩解或沸騰，影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。對(duì)于厚度較小的產(chǎn)品，由于所需熱量相對(duì)較少，可以不依賴于對(duì)流傳熱，因而真空度可以高一，以獲得較快的升華速度。

由此可見，從輔料的選擇、凍結(jié)速度、品溫的確定到真空度的選擇，都對(duì)凍干針劑的外觀質(zhì)量有影響。由于藥物本身性質(zhì)的多樣性，目前還沒有一個(gè)成熟的理論和公式來指導(dǎo)生產(chǎn)，尚需在實(shí)踐中摸索一套合適的凍干曲線來保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

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